활성산소종(ROS)과 노화 - 활성산소종과 세포신호전달

세포내에 활성산소종이 쌓이면 다양한 신호전달과정의 조절을 통하여 세포의 기능에 영향을 줄 수 있습니다. 예를 들면 자유기는 세포내 칼슘이온(Ca²⁺)양을 조절하고, 인슐린 수용체 인산화효소(insulin receptor kinase), Src 단백질인산화효소(Src protein kinase), 티로신 인산화효소(tyrosine kinase)등의 활성 조절을 통하여 티로신 인산화, PKC(protein kinase C) 그리고 PLA2의 활성 유도 등 세포내에서 역동적으로 신호전달계에 영향을 줄 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 더욱이, 자유기는 c-fos와 c-jun과 같은 AP-1 전사인자(transcription factor)의 발현을 증가시키며, NF-kB 전사인자 활성을 유도할 수 있습니다. 구체적인 예로서는 최근 PDGF receptor가 활성화되거나 자외선 조사(UV-irradiation)가 일어날 때 H₂O₂나 수퍼옥사이드가 발생되며, 이들이 2차 메신저(secondary messenger)로 작용하여 단백질인산화효소나 탈인산효소(phosphatase) 같은 산화환원-민감 효소(redox-sensitive enzyme)들의 활성을 조절할 가능성이 제기되었습니다.

또한, 특정 탈인산화 효소의 경우 그 활성부위에 있는 thiol기(-SH)로 인해 산화에 매우 민감하다는 것이 밝혀지면서 이들을 조절함으로써 활성산소종에 의한 신호전달기작(signal transduction)이 유발될 수 있는 모델이 제시되고 있습니다. 한편, 활성산소종에 의해서 하위(downstream)에 존재하는 특유의 신호전달기작이 활성화되는데 다양한 PKC(protein hinase C) 이외에도 H₂O₂에 의해 MAPK나 JNK가 활성화되는 것이 알려져 있으며, 이와 같은 작용은 세포내 글루타치온(GSH) 상태와 연관된 것으로 생각되고 있습니다. 현재까지 연구된 바로는 과도하게 축적된 산화스트레스(oxidative stress)는 노화 또는 조기노화(premature senescence)를 유도하는 잠재적인 매개자(potential mediator) 역할을 하지만 과도하지 않은 정도의 ROS는 다양한 생명활동에 있어서 필수적인 역할을 하는 것으로 알려집니다.

 

활성산소종과 유전자 발현조절

활성산소종(ROS)이 직접적으로 전사인자(transcription factor)의 활성을 조절할 수 있는 것으로 생각되고 있는데 가장 잘 알려진 것이 NF-kB의 경우입니다. 수퍼다이옥사이드 디스뮤타제(SOD)나 카탈라제를 이용한 실험을 통해 NF-kB의 활성화에 관여하는 활성산소종이 H₂O₂임이 밝혀졌습니다. 활성산소종에 의해 발현 조절이 일어나는 또 다른 예로 HIF-1이 있습니다. 저산소(Hypoxia) 상태에서 HIF-1 단백질 양이 증가하는 것이 알려져 있으며 H₂O₂를 전처리(pre-treatment) 하여 줄 경우 이런 증가가 억제되는 것이 알려졌습니다. 정상적이 상태(Normoxia)에서 HIF-1은 hydroxylase에 의해 히드록실화(hydroxylation)가 일어나고 에이 따라 유비퀴틴화가 일어나면서 HIF-1의 분해가 일어납니다. 이 때 H₂O₂에 의해 유비퀴틴화가 조절될 수 있으므로 H₂O₂의 농도가 낮은 hypoxia(저산소) 상태에서는 HIF-1 유비퀴틴화가 억제되면서 HIF-1의 양이 증가하는 것으로 생각되고 있습니다. 이와 같은 예는 활성산소종이 유전자 발현 조절에 영향을 미칠 수 있다는 증거가 됩니다.

 

노화와 활성산소의 연관성

노화에 활성산소가 관여한다는 것은 다음과 같은 사실로 뒷받침됩니다. 우선 기초대사율(basal metabolic rate)과 수명이 반비례 관계에 있다는 것입니다. 이에 관하여 좀 더 자세히 살펴보면 몸집이 큰 동물이 적은 동물보다 오래 살며 동물이 클수록 단위 체중 당 대사율(metabolic rate) 즉, 산소 소비량이 적다는 것입니다. 다시 말하면 기초대사율이 높으면 높을수록 그만큼 단위 시간당 소모되는 산소량이 많으며, 이에 따라 생성되는 활성산소량도 증가하게 되어 활성산소에 의한 유해작용을 더 많이 받는다는 것입니다. 더욱이 음식물 섭취를 제한하거나 운동량을 감소시키거나 또는 사육온도를 조절하여 조절하여 대사율을 저하시켜 본 결과 몇 가지 종류의 동물에서는 평균수명이 연장되는 것도 관찰되었습니다. 쥐의 경우 먹고 싶은 데로 먹게 하여(adlibitum) 사육한 경우 평균수명은 약 24개월인데 비해, 음식 섭취량은 60%로 줄여서 사육하면 36개월로써 거의 1.5배로 평균수명이 증가됨이 관찰되었습니다. 또한 곤충과 파충류와 같은 변온동물도 낮은 온도에서 사육하면 수명의 연장이 확인되었습니다. 예를 들면 초파리의 경우 10℃에서는 14일에 지나지 않습니다. 이와 같은 결과들은 대사율(metabolic rate)에 변화를 줄 수 있는 요인이 수명 연장에도 영향을 줄 수 있다는 사실을 보여주는 것입니다. 뿐만 아니라, 활성산소에 의한 산화적 손상산물들인 지방갈색소(리포퓨신), 지질과산화물(lipid hydroperoxides), 말론디알데히드(malondialdehyde), 카르보닐(carbonyl)기 및 히드록시데옥시구아노선(8-hydroxy-2¹ deoxyguanosine) 등이 실험동물에서 노화가 진행됨에 따라 이들의 조직에서는 증가된다는 것이 밝혀졌습니다. 한편 나이가 들어 늙어감에 따라 활성산소종에 대한 방어능령은 오히려 감소한다는 것이 밝혀졌습니다. 한편 나이가 들어 늙어감에 따라 활성산소종에 대한 방어능력은 오히려 감소한다는 사실도 보고 되었는데, 늙은 쥐의 간에서 분리된 SOD는 젋은 쥐의 그것보다 열에 약하고 활성도(activity)도 낮았습니다. SOD 이외의 방어기전인 글루타치온(glutathione)의 농도 및 글루타치온 환원효소(glutathione reductase)의 활성 역시 늙은 쥐에서는 저하되어 있음이 관찰되었습니다. 어떤 학자들은 어떤 종의 최대수명이 그 종의 항산화능력과 비레한다고 주장하였는데, 특히 초파리에는 항산화효소인 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase, SOD)와 카탈라제의 활성을 높였을 때 수명이 30% 정도까지 증가하는 실험적 결과를 얻었습니다.