세포주기 조절과 노화 - 유사분열

4. 유사분열

유사분열(mitosis)은 우리 몸을 구성하는 모든 기관을 이루는 체세포가 분열하는 방법입니다. 정자와 난자와 같은 생식세포는 유사분열이 아니라 감수분열(meiosis) 과정을 통하여 일어납니다. 세포주기의 S기에서 DNA 복제가 일어난 다음 G₂기에서는 세포의 크기가 커지며, 세포가 유사분열 하기 전 DNA 잘못(error)을 바로 잡을 수 있는 마지막 기회를 가지게 됩니다. DNA 수선기구는 G₂기에도 활성상태로 남아있어 복제된 DNA가 유사분열의 전기에 응축이 일어나기 전까지 구조적으로 완전한 상태를 유지하도록 합니다. 이와 더불어 사이클린 B/CDC2의 활성화는 G₂/M 검문지점을 통과할 수 있도록 유도합니다.

 

DNA 완전성(integrity)은 검문지점과 수선기작의 작용으로 일어난다

세포에는 합성되는 DNA 가운데 잘못(error)을 찾아내고 수선하는 체계를 가지고 있는데 이들이 작용하여 잘못을 바로 잡을 때까지 검문지점을 지나쳐서 진행하는 것을 차단합니다. 예를 들어 DNA 이중나선 및 단일나선의 수선은 ATM(ataxiatelangiectasia mutated) 및 ATR(ataxiatelangiectasia and Rad3-related)이라 불리는 두 개의 단백질 인산화효소에 의하여 유도되는데, 이들은 DNA 수선과 유지를 조절하는 단백질들을 인산화하는 역할을 합니다. 정확히 어떻게 DNA 손상이 감지되는지는 여전히 잘 알려지지 않으나 DNA 수선을 상실한 돌연변이를 통해 DNA가 손상된 즉시 ATM이나 ATR과 상호작용하는 몇 개의 단백질들을 밝혀냈습니다. 

그 중 하나인 MRN 복합체(MRN complex)는 DNA 이중나선과 단일나선의 절단(breakage)을 감지한 다음 결합하고, 여기에 ATM 이량체가 붙어서 자가인산화(autophosphorylation)를 통해 활성화가 일어납니다. 이 후 ATM은 H2AX라 불리는 histone 2A를 인산화하는데, 이것은 수리기구 조립을 위한 결합부위로 작용합니다. 수리가 일어나는 동안 세포주기를 멈추는 것이 중요한데 이것은 잘못을 확대 생산되지 않도록 해줍니다. 활성화된 ATM 및 ATR 그리고 세린/트레오닌 인산화효소의 두 가지 중요한 기질은 각각 CHk2 및 Chk1입니다. 이들은 DNA 수리가 끝날 때까지 다음 단계로 진행하는 것을 막습니다.

 

염색체 정렬은 유사분열 방추사조립 검문지점에 의해 보증된다

유사분열 기간 동안 가장 중요한 단계중의 하나는 복제된 염색체의 동원체에 유사분열 방추사의 미세소관이 결합하는 것입니다. 모든 염색체에 적절히 방추사가 결합하여 중기판에 배열될 때까지, 후기로의 진행이 방추사 조립 검문지점(spindle assembly checkpoint)으로 알려진 기작에 의하여 활발히 억제됩니다. 이 검문지점은 복제된 염색체가 적절히 분리되도록 도와줍니다. 이러한 기능에 결함이 있으면 이수성(aneuploidy)으로 알려진 상태가 되며 이수성 세포는 죽거나 암세포화하는 특징을 가지고 있습니다. 어떻게 이러한 기작이 이루어지는가 하는 것은 자세히 알려져 있지 못하지만 공통적인 한 가지는 후기-촉진 복합체(anaphase-promoting complex, APC)라는 커다란 복합체가 존재한다는 것입니다. 한 가지 학설은 유사분열-검문지점 복합체(mitotic checkpoint complex, MCC)는 cdc20이라 불리는 필수적인 APC 구성성분을 포함하는데, 아직 동원체에 연결되지 않은 동원체미세소관에 결합합니다. 동원체미세소관이 완전히 부착되면, 중기 동안 염색체의 당김으로써 발생하는 장력에 의하여 cdc20을 포함하는 MCC 단백질이 방출됨으로써 cdc20은 APC에 결합하여 이를 활성화시킵니다. 활성화가 일어난 후기-촉진복합체(APC)는 여러 조절단백질들에 유비퀴틴이 부착되도록 도와주어 세포가 후기로 진행 되도록 도와줍니다.

 

세포질분열은 유사분열이 끝난 후에만 일어난다

세포질분열은 수축환(contractile ring)의 수축이 필요한데 수축환은 원형질막 아래에 존재하며 유사분열 방추사의 긴 축에 수직으로 놓여있습니다. 여기서 중요한 점은 핵막의 재조립 과정 등 유사분열이 완전히 끝날 때 까지는 수축환에 있는 미오신 모터가 활성화가 일어나지 않아야 한다는 것입니다. 세포질분열의 조절에 관한 자세한 내용은 아직 잘 밝혀져 있지 않으나 몇 가지 중요한 패턴이 효모에서 포유류에 이르기까지 공통적으로 나타나고 있습니다. 한 가지는 유사분열 말기에서 세포질분열로 전환하는 것이 단백질의 탈인산화에 의존적이라는 것인데, 특히 사이클린B/CDC2의 기질이 그러합니다. 이것이 사이클린의 유비퀴틴화에 의한 것인지, 탈인산화효소의 활성 증가에 의한 것인지 혹은 이 두 가지가 모두 관여해 일어나는 것인지는 확실치 않습니다. 유비퀴틴화가 일어나지 않은 돌연변이형의 사이클린을 발현하는 세포는 상당히 지연된 시간 뒤에 세포질분열로 진입하는데, 이것은 사이클린 분해가 세포질분열 개시를 위한 엄격한 필요조건이 아니라, 세포질분열의 시간을 조절하기 위한 것임을 나타냅니다. 다른 하나는 CDK 기질의 탈인산화가 특이적 순서에 의하여 일어나는데, 이는 세포질분열이 세포가 검문지점(checkpoint)을 통과하도록 해주는 인산화 연쇄반응(cascade)에서 발견되는 것과 유사한 탈인산화 패턴을 따른다는 점입니다.