텔로미어와 노화

아주 긴 DNA 분자들이 꼬여있는 염색체의 말단에는 '텔로미어(telomere)'란 염색체 양 끝에 존재하는 말단 부위를 의미하는 단어('텔로=말단', '미어=부분, 소체'를 의미한다) 입니다. 텔로미어의 처음 발견은 1978년 블랙번(Blackburn)과 Joseph Gall에 의해 처음 발견되었습니다. 이들은 보고서에서 원생생물(Protists)의 유전자에 텔로미어가 반복되는 염기서열이 있다고 제안했습니다. 그 이래로 이 분야에 많은 연구가 계속되어 왔으나, 텔로미어의 세포 내에서의 진정한 역할이나 세포내 조절에 관하여 알려진 것은 거의 없었습니다. 텔로미어의 길이(telomere length)는 텔로머라제(telomerase)라는 효소 및 여러 부속 단백질들과의 상호작용을 통해 유지됩니다. 세포노화에 있어서 텔로미어-텔로머라제 학설(telomere-telomerase theroy)은 노화와 암의 발생을 여러 방면에서 설명할 수 있는 이론적 근거를 제공하고 있습니다. 노화의 텔로미어-텔로머라제 학설은 다음의 세 가지 중요한 최근의 발견을 바탕으로 하고 있습니다. 

1. 정상 세포에서 세포가 나이가 들어감에 따라 텔로미어가 지속적으로 짧아져가는 현상이 관찰됩니다.
2. 대부분의 암조직에서 텔로머라제 효소의 활성이 발견된다는 것입니다.
3. 인간의 노화가 진행되어 갈수록 암 발생의 위험이 증가하고 있다는 것입니다.

척추동물(vertebrate animal)에서 텔로미어는 "TTAGGG" 염기 배열이 수백에서 수천 번 계속해서 직렬로 연결되어 있으며 여기에 텔로미어 관련 단백질들이 결합되어있는 구조를 하고 있습니다. 세포는 한 번 분열이 일어날 때마다 약 50~200개 사이의 텔로미어 뉴클레오티드(nucleotide)를 잃게 됩니다. 그러므로 텔로미어 길이가 짧아지는 것은 식물의 나이테처럼 세포가 몇 번 분열했는지, 그리고 앞으로 얼마나 더 분열이 가능한지 등을 말해주는 '세포분열 시계(cell division clock)'로 생각될 수 있습니다. 또한, 충분히 짧아진 텔로미어는 정상 세포가 더 이상 분열을 못하게 하는 신호를 줄 수 있는 것입니다.

텔로미어 길이를 연장시켜주는 텔로머라제는 텔로머라제 RNA(telomerase RNA, TR)와 텔로머라제 단백질(telomerase reverse transcriptase, TERT)의 복합체(Nucleoprotein complex)로 구성되며, 이 효소는 RNA를 주형(template)으로 삼아 염색체 끝에 "TTAGGG" 라는 텔로미어 염기서열을 계속해서 붙여 주는 역할을 합니다. 그러므로 텔로머라제 효소는 정상 세포로 하여금 아마도 세포의 불멸화(immortalization)와 밀접한 관련이 있는 것으로 생각됩니다. 대부분의 정상 세포는 텔로머라제 활성이 없는 반면에 대략 90% 이상의 암세포는 텔로머라제 활성이 활발합니다.(나머지 5~10%의 암에서는 텔로머라제가 아닌 다른 방법으로 텔로니어 말단을 연장합니다.) 따라서 텔로머라제 효소의 활성 측정은 암을 진단하는데 유용한 지표가 되고 암을 치료하는 중요한 target이 될 수 있습니다. 그러나 항상 예외는 있듯이 비롯 무한하게 분열할 수 있는 불멸의 세포에도 텔로머라제 활성이 음성이 세포들도 존재합니다.

텔로미어는 특수화한 DNA-단백질(DNA-protein) 복합체가 선형(linear)의 DNA 말단을 씌우고 있는 구조를 하고 있습니다. 마치 구두끈의 말단이 풀어지지 말라고 존재하는 구두끈 말단의 플라스틱에 비유할 수 있습니다.

텔로미어 구조는 선형의 염색체(linear chromosome)가 세포의 재조합(recombination) 수선기작(repair mechanism)에 의하여 서로 융합(fusion)이 되는 것을 방지합니다. 그러므로 텔로미어는 유전체(genome)의 온전함(integrity)과 안정성(stability)을 유지하는데 기여하고 있으며 유전체(genome)를 안정적으로 유지하는데 필수적이라고 말할 수 있습니다. 이것을 다른 말로 말하면 기능장애를 지닌 텔로미어(dysfunctional telomere)의 경우 유전체를 불안정하게 만드는 요인이 될 수 있다는 것입니다. 유전체의 불안정성(genome instability)은 가장 흔한 cancer(암)의 유발 원인이자 특징입니다. 이러한 텔로미어 기능장애(telomere dysfunction)에 대하여 포유동물 세포(mammalian cell)는 두 가지의 기작-즉, 세포사멸(apoptosis)과 세포노화(cellular senescence)-으로 대응합니다. 이와 같은 종양억제(tumor suppressor) 기작은 암을 강력히 억제하는 것과 더불어 최근의 연구결과에서는 노화 표현형(aging phenotype)에도 길향적으로 관여할 수 있음을 보여주고 있습니다. 그러므로 텔로미어가 염색체, 그리고 더 나아가서 유전체(genome)를 어떻게 보존하는가 하는 점이 암(cancer)를 어떻게 보존하는가 하는 점이 암(cancer)과 노화(aging)에 영향을 주는 것입니다.